Turun ja Itä-Suomen yliopiston tutkijat löysivät ensimmäisenä maailmassa geenivirheen, joka aiheuttaa leuan ameloblastoomakasvaimen. Tieteellisen läpimurron ansiosta ameloblastooman hoito edennee isoin harppauksin, sillä jatkossa voidaan keskittyä testamaan lääkehoitoja, jotka estävät mutatoituneen BRAF-proteiinin aktiivisuutta.
Ameloblastooma on paikallisesti infiltratiivinen hammasperäinen kasvain, joka esiintyy useimmiten alaleuan takaosassa. Ameloblastoomat muodostavat harvoin etäpesäkkeitä, mutta ne uusiutuvat helposti, ja yleensä niiden hoito vaatii leikkauksen. Kasvaimen uusiutuminen ja radikaalit leikkaukset johtavatkin usein kasvojen ja/tai leukojen epämuodostumiin sekä useiden hampaiden menetykseen. Tästä syystä ameloblastoomaan on pitkään yritetty löytää ei-invasiivista hoitomuotoa eli lääkitystä, joka vähentäisi leikkausten tarvetta ja estäisi kasvaimen uusiutumista. Tällaisen lääkityksen kehittäminen vaatii kuitenkin sairauden patologian aiempaa parempaa ymmärtämistä molekyylitasolla, joten ameloblastooman aiheuttavaa geenimutaatiota on etsitty vuosikymmeniä.
Geenimutaatio BRAF V600E on nyt löytynyt itäsuomalaiselta ameloblastoomapotilaalta. Löydön teki tutkijaryhmä, jonka ydin muodostuu Turun ja Itä-Suomen yliopistojen tutkijoista. Läpimurtotutkimuksessaan ryhmä tutki ERBB-reseptoreiden ilmenemistä kliinisissä, tuorepakastetuissa ameloblastoomanäytteissä (n = 24), joiden kasvainpitoisuus oli yli 90 %. ERBB-reseptoreilla tiedetään olevan rooli ihmisen pahanlaatuisten kasvainten kehityksessä. Yksi ERBB-reseptorityyppi on epidermaalinen kasvutekijäreseptori EGFR. EGFR-reseptoreja esiintyy normaalisti kehittyvän hampaan epiteelissä, ja EGFR:n voimakasta ilmentymistä on aiemmin havaittu myös ameloblastoomissa.
Kvantitatiivista reaaliaikaista polymeraasiketjureaktiota eli qRT-PCR:ää käyttämällä tutkijaryhmä havaitsi ameloblastoomanäytteissä selkeää EGFR:n yliekspressiota kontrollinäytteisiin verrattuna. Kontrollinäytteinä tutkimuksessa käytettiin keratokystisistä odontogeenisistä kasvaimista otettuja (n = 8) sekä normaalista suun limakalvosta otettuja (n = 6) näytteitä.
Tutkijat havaitsivat myös, että kahdesta kliinisestä ameloblastoomanäytteestä eristetyt kasvainsolulinjat, AB10 ja ABSV, reagoivat hyvin erilaisella herkkyydellä EGFR:a inhiboiviin lääkkeisiin in vitro; toisin kuin AB10-solulinja, ABSV-solulinja ei reagoinut farmakologisiin EGFR-estäjiin. Syytä tähän selvitettiin tutkimalla EGFR-lääkeresistenssiin liitettyjen geenien mutaatioita Sangerin DNA-sekvensoinnin avulla. Analyysi osoitti, että ABSV-solulinjan resistenssi EGFR-estäjille johtui solulinjassa olevasta onkogeenisestä BRAF V600E -mutaatiosta. BRAF V600E -mutaatio oli kliinisissä näytteissä hyvin yleinen, sillä se löytyi yhteensä viidestätoista tutkimuksessa käytetyistä, 24:stä ameloblastoomanäytteestä (63 %).
Potilaat, joiden kasvainnäytteistä mutaatio löydettiin, olivat etniseltä taustaltaan erilaisia. Yhteyttä mutaation ja potilaan iän tai sukupuolen välillä ei tässä aineistossa havaittu.
Tutkimustulos tuo merkittävää lisävalaistusta ameloblastooman toistaiseksi huonosti ymmärrettyyn patogeneesiin. Se tarjoaa tilaisuuden keskittyä sellaisten lääkehoitojen kehittämiseen, jotka kohdistuvat nimenomaan mutatoituneen BRAF-proteiinin estäjiin.
Laura Kimari, Hammaslääkärilehti 5/2014
Lähde: Kurppa KJ, Catón J, Morgan P, Ristimäki A, Ruhin B, Kellokoski J, Elenius K, Heikinheimo K. High frequency of BRAF V600E mutations in ameloblastoma. J Pathol 2014: 232: 492–98.